Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Левофлоксацин таблетки: инструкция по применению
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-розового с оранжевым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые. На поверхности таблеток допускается шероховатость пленочного покрытия.
Состав
действующее вещество: левофлоксацин (в виде левофлоксацина гемигидрата) – 250 мг или 500 мг;
вспомогательные вещества: гипромеллоза, кросповидон (Е 1201), натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, опадрай II розовый;
состав опадрай II Розового (85F240107) на одну таблетку: поливиниловый спирт, частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль, тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Фторхинолоны.
Фармакологическое действие
Левофлоксацин – синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus метициллиночувствительные, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxela catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
Другие микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
• Микроорганизмы, которые могут приобретать устойчивость
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метициллинорезистентные, коагулаза-негативные Staphylococcus spp.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis.
• Устойчивые к левофлоксацину микроорганизмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecium.
В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.
Показания к применению
Левофлоксацин назначают взрослым для лечения следующих инфекций:
В связи с риском серьезных побочных реакций (см. раздел «Меры предосторожности») фторхинолоны, включая левофлоксацин, у пациентов с вышеупомянутыми заболеваниями следует применять как препараты резерва и только в тех случаях, когда отсутствуют альтернативные варианты лечения.
– пиелонефрит и осложненные инфекции мочевыводящих путей;
– легочная форма сибирской язвы: постконтактная профилактика и лечение.
Левофлоксацин может быть использован для продолжения курса лечения у пациентов, показавших улучшение во время начального лечения внутривенной формой левофлоксацина.
Противопоказания
– гиперчувствительность к левофлоксацину, другим хинолонам или какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
– поражения сухожилий, связанные с применением фторхинолонов в анамнезе;
Способ применения и дозы
Левофлоксацин таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг или 500 мг, принимают внутрь один или два раза в день. Таблетки следует принимать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (от 0,5 до 1 стакана). Препарат можно принимать перед едой или в любое время между приемами пищи, так как прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.
Препарат следует принимать как минимум за 2 часа до или через 2 часа после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий, солей железа, цинка, диданозина (только лекарственные формы, содержащие соли магния или алюминия в качестве буферных компонентов) или сукральфата.
Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Как и при применении других антибиотиков, лечение левофлоксацином рекомендуется продолжать в течение минимум 48-72 часов после нормализации температуры тела или после достоверного уничтожения возбудителя.
Пациенты с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин.):
– Острый бактериальный синусит: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки (соответственно 500 мг левофлоксацина) – 10-14 дней.
– Обострение хронического бронхита: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки (соответственно 500 мг левофлоксацина) – 7-10 дней.
– Внебольничная пневмония: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1-2 раза в сутки (соответственно 500-1000 мг левофлоксацина) – 7-14 дней.
– Пиелонефрит: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или по 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки – 7-10 дней.
– Осложненные инфекции мочевыводящих путей: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или по 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки – 7-14 дней;
– Неосложненный цистит: по 1 таблетке Левофлоксацина 250 мг (соответственно 250 мг левофлоксацина) 1 раз в сутки – 3 дня;
– Хронический бактериальный простатит: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг (соответственно 500 мг левофлоксацина) – 28 дней.
– Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1-2 раза в сутки (соответственно 500–1000 мг левофлоксацина) – 7-14 дней.
– Легочная форма сибирской язвы: по 2 таблетки Левофлоксацина 250 мг или 1 таблетке Левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки – 8 недель.
Пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина 20—50 мл/мин.)
Левофлоксацин выводится преимущественно через почки, поэтому при лечении больных со сниженной функцией почек требуется снижение дозы препарата. Соответствующая информация по дозированию препарата у таких пациентов приведена в таблице ниже:
| Режим дозирования | |||
| 250 мг/24 часа | 500 мг/24 часа | 500 мг/12 часов | |
| Клиренс креатинина | первая доза: 250 мг | первая доза: 500 мг | первая доза: 500 мг |
| 50-20 мл/мин | затем: 125 мг/24 часа | затем: 250 мг/24 часа | затем: 250 мг/12 часов |
| 19-10 мл/мин | затем: 125 мг/48 часов | затем: 125 мг/24 часа | затем: 125 мг/12 часов |
| < 10 мл/мин (включая гемодиализ и ПАПД 1 ) | затем: 125 мг/48 часов | затем: 125 мг/24 часа | затем: 125 мг/24 часа |
1 = после гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз
При нарушении функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин метаболизируется в печени в незначительной степени.
Для пациентов пожилого возраста с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции режима дозирования.
Левофлоксацин противопоказан у детей и подростков (до 18 лет).
Действия при пропуске одной или нескольких доз лекарственного средства
Если случайно пропущен прием препарата, то необходимо, как можно скорее, принять таблетку и далее продолжать прием левофлоксацина согласно рекомендованному режиму дозирования. Не следует удваивать дозу лекарственного препарата для компенсации пропущенного приема.
Побочное действие
Указанные ниже побочные эффекты представлены в соответствии со следующими категориями частоты их возникновения: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным),
Со стороны сердца: редко – синусовая тахикардия, учащенное сердцебиение; частота неизвестна – желудочковая тахикардия, которая может приводить к остановке сердца, желудочковая аритмия и “torsade de pointes” (сообщалось преимущественно у пациентов с фактором риска к удлинению интервала QT), удлинение интервала QT.
Со стороны сосудов: редко – снижение артериального давления.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна – панцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы*: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, тремор, дисгевзия; редко – парестезия, судороги; частота неизвестна – периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, экстрапирамидальные расстройства, паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния, синкопе, идиопатическая внутричерепная гипертензия.
Со стороны органа зрения*: редко – нарушения зрения, такие как затуманенность зрения; частота неизвестна – преходящая потеря зрения.
Со стороны органа слуха*: нечасто – вертиго; редко – звон в ушах; частота неизвестна – снижение слуха, нарушения слуха.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто – одышка; частота неизвестна – бронхоспазм, аллергический пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, тошнота; нечасто – боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор; частота неизвестна – геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит, панкреатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко – острая почечная недостаточность (например, вследствие развития нефрита).
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд, крапивница, избыточное потоотделение; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации, аллергический васкулит, стоматит. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут развиваться уже через несколько минут после приема первой дозы препарата.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани*: нечасто – артралгия, миалгия; редко – поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с тяжелой миастенией; частота неизвестна – рабдомиолиз, разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия), разрыв связок, разрыв мышц, артрит.
Со стороны обмена веществ: нечасто – анорексия; редко – гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом; частота неизвестна – гипергликемия, гипогликемическая кома.
Инфекции и инвазии: нечасто – грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.
Общие расстройства*: нечасто – астения; редко – повышение температуры тела; частота неизвестна – боли (включая боли в спине, груди и конечностях).
Со стороны иммунной системы: редко – ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – анафилактический шок, анафилактоидный шок. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после первого приема препарата.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности «печеночных» ферментов в крови (например, АлАТ, АсАТ); нечасто – повышение концентрации билирубина в крови; частота неизвестна – желтуха и тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, при сепсисе), гепатит.
Нарушения психики*: часто – бессонница; нечасто – раздражительность, тревога, спутанность сознания; редко – психические нарушения (с галлюцинациями, паранойя), депрессия, ажитация, необычные сновидения, ночные кошмары; частота неизвестна – нарушения психики и поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и попытки суицида.
Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам: приступы порфирии у больных, уже страдающих этим заболеванием.
*Были получены сообщения о развитии очень редких, длительных, (продолжающихся до месяцев или лет), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций с воздействием на различные, иногда несколько, систем организма и органы чувств, (включая нежелательные реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгии, боли в конечностях, нарушение походки, невропатии ассоциированные с парестезией, депресси, слабость, нарушение памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и обоняния), связанные с применением хинолонов и фторхинолонов, в некоторых случаях независимо от наличия предшествующих факторов риска.
Если у Вас появились нежелательные реакции, сообщите об этом своему лечащему врачу.Это также относится к любым нежелательным реакциям, которые не указаны в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Передозировка
Наиболее вероятными симптомами передозировки левофлоксацином являются симптомы со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, головокружение, нарушения сознания и приступы судорог по типу эпиприпадков, галлюцинации и тремор). Кроме того, могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота) и эрозивные поражения слизистых оболочек. Также возможно удлинение интервала QT.
Меры по оказанию помощи при передозировке
В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, включая ЭКГ-мониторирование. Лечение симптоматическое. В случае передозировки левофлоксацина показано промывание желудка и введение антацидов для защиты слизистой оболочки желудка. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.
Меры предосторожности
Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов, в анамнезе которых присутствует развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом хинолон или фторхинолон-содержащих лекарственных средств. Лечение таких пациентов левофлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Были получены сообщения о развитии очень редких, длительных, (продолжающихся месяцы или годы), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций, с воздействием на различные, иногда несколько, систем организма человека (костно-мышечную, нервную и психическую системы, органы чувств), у пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны, независимо от их возраста и предшествующих факторов риска. Эти реакции могут развиваться в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения левофлоксацином.
При появлении первых признаков или симптомов каких-либо серьезных побочных реакций (например, отек, боли в области сухожилий, суставные и мышечные боли, жжение, ощущение покалывания, слабость или боль в конечностях, спутанность сознания, судороги, сильная головная боль или галлюцинации) следует сразу же прекратить лечение и обратиться к врачу.
Метициллинустойчивый S. aureus вероятно обладает корезистентностью к фторхинолонам, в том числе к левофлоксацину. Поэтому левофлоксацин не рекомендован для лечения известных и предполагаемых инфекций, вызванных MRSA, за исключением случаев, когда результаты лабораторных исследований подтвердили чувствительность микроорганизма к левофлоксацину (и обычно рекомендуемые антибактериальные средства для лечения MRSA-инфекций считаются непригодными).
Левофлоксацин может быть использован для лечения острого бактериального синусита и обострения хронического бронхита, если эти инфекции были компетентно диагностированы.
Резистентность Е. coli, самого распространенного возбудителя инфекций мочевыводящих путей, к фторхинолонам варьирует. При назначении левофлоксацина рекомендуется учитывать местную распространенность резистентности Е. coli к фторхинолонам, Госпитальные инфекции, вызванные определенными возбудителями (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.
Легочная форма сибирской язвы: Применение у людей основано на данных чувствительности Bacillus anthracis in vitro и на экспериментальных данных, полученных у животных, вместе с ограниченными данными у людей. При необходимости применения левофлоксацина у пациентов с данной патологией, лечащему врачу следует руководствоваться национальными и/или международными документами по лечению сибирской язвы.
Левофлоксацин нельзя применять для лечения детей и подростков ввиду вероятности поражения суставных хрящей.
При очень тяжелом воспалении легких, вызванном пневмококками, Левофлоксацин может не дать оптимального терапевтического эффекта.
Как и другие фторхинолоны, Левофлоксацин противопоказан пациентам с эпилепсией. Лечение левофлоксацином следует проводить с особой осторожностью у пациентов, предрасположенным к судорогам, в связи с возможностью развития приступа. Судорожная готовность может повышаться и при одновременном применении с фенбуфеном и сходными с ним нестероидными противовоспалительными средствами или теофиллином. При возникновении судорог лечение должно быть прекращено.
Псевдомембранозный колит, ассоциированный с Clostridium difficile
Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином (в том числе через несколько недель после лечения) диарея, особенно тяжелая, упорная и/или с кровью может быть симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, угнетающие перистальтику, в этой клинической ситуации противопоказаны.
Тендинит и разрыв сухожилий
Тендинит и разрыв сухожилия (особенно, ахиллова сухожилия), иногда двусторонний, могут возникать уже в течение 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами, а также в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия повышается у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, трансплантацией паренхиматозных органов, получающих одновременно терапию кортикостероидами, в случае приема левофлоксацина в суточной дозе 1 000 мг. Следует избегать одновременного применения кортикостероидов и фторхинолонов.
При появлении первых признаков тендинита (например, болезненный отек, воспаление) следует прекратить прием левофлоксацина и рассмотреть альтернативное лечение.
Пораженную конечность(и) следует надлежащим образом пролечить (например, обеспечив достаточную иммобилизацию). Не следует использовать кортикостероиды при появлении признаков тендинопатии.
Предупреждение реакций фотосенсибилизации
Несмотря на то, что фотосенсибилизация при приеме левофлоксацина отмечается очень редко, для предупреждения ее развития пациентам не рекомендуется подвергаться без особой необходимости сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, пребывание на солнце в высокогорной местности или посещение солярия) во время лечения левофлоксацином и в течение 48 часов после прекращения лечения.
Применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению нечувствительных к нему микроорганизмов. В ходе лечения следует обязательно проводить повторную оценку состояния пациента и, в случае развития суперинфекции, необходимо принять соответствующие меры.
Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. При применении данных препаратов следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: пациенты пожилого возраста; пациенты с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); синдром врожденного удлинения интервала QT; заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); одновременный прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QТ (антиаритмические средства IA и III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды).
Пациенты пожилого возраста и женщины могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность при применении фторхинолонов, в том числе левофлоксацина.
В эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития аневризмы и расслоения аорты после применения фторхинолонов, особенно у пожилых пациентов.
У пациентов с аневризмой в анамнезе либо имеющих аневризму и/или расслоение аорты, а также другие факторы риска или состояния, предрасполагающие к развитию аневризмы и расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз), фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза-риск и рассмотрения других возможных вариантов терапии.
В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.
Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
У пациентов с латентной или манифестированной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.
В связи с тем, что левофлоксацин выводится главным образом с мочой, доза препарата должна быть изменена у пациентов с нарушением функции почек.
Левофлоксацин может вызывать серьезные реакции гиперчувствительности вплоть до фатальных (ангионевротический отек и анафилактический шок), в том числе и после первой дозы препарата. При возникновении реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить лечение и обратиться к врачу.
Были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных кожных реакций при применении левофлоксацина, таких как синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, прежде чем продолжить лечение, если возникают реакции со стороны кожи и/или слизистых.
Как и при применении других хинолонов, при применении левофлоксацина отмечались случаи нарушения уровня глюкозы в крови, включая как случаи гипергликемии, так и гипогликемии; обычно у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими средствами (например, глибенкламид) или инсулином. У данных пациентов требуется тщательное отслеживание концентрации глюкозы в крови.
Сообщалось о случаях сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приведшей к парестезии, гипестезии (пониженной чувствительности), дизестезии или слабости у пациентов, принимавших хинолоны и фторхинолоны. Пациентам, которые применяют левофлоксацин рекомендуется перед продолжением лечения информировать своего врача, если развились симптомы невропатии, такие как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, чтобы предотвратить развитие потенциально необратимых состояний.
Обострения псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)
Фторхинолоны, в том числе и левофлоксацин, обладают нейромышечной блокирующей активностью и могут обострять мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Тяжелые нежелательные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период, в том числе смертельные исходы и потребность в искусственной вентиляции легких, ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с myasthenia gravis, Левофлоксацин не рекомендован у пациентов с псевдопаралитической миастенией в анамнезе.
Отмечены случаи некроза печени вплоть до угрожающих жизни состояний в особенности у пациентов с тяжелыми предшествующими заболеваниями (например, сепсисом). При развитии симптомов печеночной недостаточности (анорексия, желтуха, темная моча, зуд) пациентам рекомендуется прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу.
При нарушениях зрения или при возникновении любых влияний на орган зрения следует немедленно проконсультироваться у офтальмолога.
При совместном применении левофлоксацина с антагонистами витамина К следует следить за свертываемостью крови в связи с повышенным риском кровотечений.
Зарегистрированы случаи психических реакций при применении фторхинолонов и левофлоксацина в их числе. В очень редких случаях отмечены такие реакции как суицидальные мысли и угрожающее жизни поведение (в том числе после первой дозы). Лечение следует прекратить при первых признаках подобных реакций. Лечение пациентов с психическими расстройствами следует проводить с особой осторожностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Соли железа, соли цинка, магний- или алюминийсодержащие антациды, диданозин
Абсорбция левофлоксацина значительно снижается при сопутствующем приеме солей железа, магний- или алюминийсодержащих антацидов, диданозина (только средства с диданозином, содержащие в качестве буферных веществ алюминий или магний). Прием фторхинолонов совместно с мультивитаминными препаратами, содержащими цинк, по-видимому, снижает их абсорбцию при пероральном приеме. Препараты, содержащие двух- и трёхвалентные катионы, такие как соли железа, соли цинка, магний- или алюминийсодержащие антациды, диданозин (только средства с диданозином, содержащие в качестве буферных веществ алюминий или магний) рекомендуется принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема левофлоксацина. Соли кальция обладают минимальным эффектом на пероральную абсорбцию левофлоксацина.
Биодоступность левофлоксацина значительно снижается при одновременном применении с сукральфатом. При необходимости одновременного применения левофлоксацина и сукральфата, рекомендуется принимать сукральфат через 2 часа после приема левофлоксацина.
Теофиллин, фенбуфен или аналогичные нестероидные противовоспалительные средства
Фармакокинетических взаимодействий левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако при использовании хинолонов совместно с теофиллином, нестероидными противовоспалительными средствами и другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.
Концентрации левофлоксацина при одновременном приеме фенбуфена повышались на 13 % по сравнению с концентрацией при приеме одного левофлоксацина.
Пробеницид и циметидин оказывали воздействие на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижался под действием циметидина на 24 % и пробеницида на 34 %. Это связано с тем, что оба этих препарата способны блокировать секрецию левофлоксацина в почечных канальцах. Однако маловероятно, что эта кинетическая разница способна обладать клинической значимостью.
Левофлоксацин следует с осторожностью использовать при сопутствующем приеме препаратов, воздействующих на канальцевую секрецию, например, пробенецида и циметидина, в особенности у пациентов с нарушением почечной функции.
Левофлоксацин при совместном применении с циклоспорином увеличивает период полувыведения циклоспорина на 33 %.
У пациентов, получавших левофлоксацин в сочетании с антагонистом витамина К (например, варфарином), отмечались повышение результатов коагуляционной пробы (ПТ/МНО) и/или кровотечения вплоть до тяжелых. В связи с этим при одновременном использовании непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT.
Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты с известным удлинением интервала QT (например, противоаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).
Фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с кальция карбонатом, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение. В исследовании фармакодинамических взаимодействий левофлоксацин не оказывал влияния на теофиллин (который является маркерным субстратом СYР1А2), указывая на то, что левофлоксацин не ингибирует СYР1А2.
Клинически значимое взаимодействие с пищей отсутствует. Левофлоксацин может приниматься независимо от приема пищи.
Влияние на результаты лабораторных и диагностических исследований
У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может дать ложноположительные результаты. Возможно возникновение необходимости в подтверждении положительных результатов анализа на наличие опиатов более специфическими методами.
Левофлоксацин может ингибировать рост микобактерий туберкулеза и, следовательно, привести к ложноотрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.
Беременность и период лактации
Левофлоксацин противопоказан для применения у беременных женщин и женщин в период лактации.
Влияние на способность к управлению транспортом и потенциально опасными механизмами
Такие побочные эффекты левофлоксацина, как головокружение, сонливость и нарушение зрения могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания, что может представлять собой определенный риск при управлении транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Упаковка
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. Одну контурную упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.
Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.
Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.
В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.
Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.
Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.
Что известно о COVID-19
COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.
В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.
Гидроксихлорохин и мефлохин
Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.
Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.
Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.
Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.
Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.
Ремдесивир
Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.
APN01
Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.
Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.
Фавилавир (фавипиравир)
Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.
В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.
Рибавирин
Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.
Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.
В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.
Ивермектин
Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.
Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.
В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.
Что делать, пока нет вакцины
- надевать медицинские маски при посещении общественных мест;
- на улице и в людных местах соблюдать дистанцию от других минимум в 1,5 м;
- избегать контактов с людьми, которые были подвержены воздействию вируса;
- по возможности оставаться дома;
- тщательно мыть руки с мылом;
- использовать дезинфицирующее средство с содержанием спирта не менее 60%;
- не прикасаться к лицу;
- следить за гигиеной в доме.
Комментарий эксперта
Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?
Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).
Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.
Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.
Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.
В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.
К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.
Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.
Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.
Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.
Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
В отношении гемифлоксацина основной проблемой было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии
Поэтоу производитель не рекомендует назначать препарат курсами более 7 дней.
Гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также больными с нарушенной функцией печени и почек.
Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и у принимающих антиаритмические препараты IА и III классов.
Антибактериальные препараты. Часть 6. Синтетические антибактериальные средства
Синтетические антибактериальные средства:
• Сульфаниламиды
• Хинолоны/фторхинолоны
• Другие синтетические антибактериальные средства
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими (системными) антибактериальными средствами, которые нашли широкое применение в практической медицине.
С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, их использование сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно назначаются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.
Сульфаниламиды подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), хламидий (при трахоме, паратрахоме).
Их действие связано главным образом с нарушением образования необходимых для развития микроорганизмов фолата и дигидрофолата, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота: сульфаниламиды близки по химическому строению к пара-аминобензойной кислоте, они захватываются микробной клеткой вместо пара-аминобензойной кислоты и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов.
4 группы:
а) короткого действия (сульфаниламид, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и др.);
б) среднего действия (сульфадиазин и др.);
в) длительного действия (сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);
г) сверхдлительного действия (сульфален и др.)
Почти 65-летний период применения обусловил появление большого количества микробных штаммов, устойчивых к сульфаниламидам.
Преодолеть устойчивость удается, сочетая сульфаниламиды с триметопримом.
Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол+триметоприм) – бисептол, гросептол
Мафенид
Месульфамид (стрептоцид растворимый)
Сульфагуанидин (сульгин)
Сульфадимидин (сульфадимезин)
Сульфадиметоксин
Сульфален
Сульфаметоксазол
Сульфаметрол+ Триметоприм (лидаприм)
Сульфаниламид (ранавексим, стрептоцид белый)
Сульфасалазин
Сульфатиазол серебра (аргосульфан)
Сульфацетамид (сульфацил натрия)
Сульфаэтидол (этазол натрия)
Фталсульфатиазол (фталазол)
Хинолоны/Фторхинолоны
Хинолоны. Налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота вследствие достаточно узкого антимикробного спектра и плохих фармакокинетических свойств нашли ограниченное применение в клинике, преимущественно при лечении инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.
Только после модификации молекулы хинолина (или нафтиридина) путем введения в нее атома фтора появились антимикробные препараты с уникальными свойствами, которые получили обобщенное название «фторхинолоны».
Классификация хинолонов
I поколение (нефторированные хинолоны):
Налидиксовая кислота (невиграмон, неграм)
Оксолиновая кислота (грамурин)
Пипемидовая кислота (палин)
II поколение (грамотрицательные фторхинолоны):
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение (респираторные фторхинолоны):
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение (респираторно-антианаэробные фторхинолоны):
Моксифлоксацин
Спектр активности
• Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения
• Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella и др.
• Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.aviumи др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин).
• Наиболее высокую активность проявляют в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку.
• Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микроорганизмов — легионелл, хламидий, микоплазм
• Менее активны препараты в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, грамположительных кокков, микобактерий, анаэробов
Механизм действия.
Фторхинолоны обладают уникальным механизмом действия на микробную клетку — ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, который обеспечивает отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибактериальных препаратов
• Офлоксацин (таривид) наиболее эффективен в отношении стафилококка и также является препаратом II ряда при лечении туберкулеза
• Пефлоксацин (абактал) высоко эффективен при менингитах грамотрицательной этиологии, а при почечной недостаточности не требуется коррекции его дозы (выводится печенью).
• Норфлоксацин (нолицин, норбактин) был высоко эффективен при инфекции мочевых путей (особенно при цистите).
• Ципрофлоксацин и офлоксацин включены как препараты первого ряда или как альтернативные для лечения и профилактики сибирской язвы и чумы, в том числе у детей и беременных.
• Ломефлоксацин (максаквин) в России применяются в комплексной терапии туберкулеза
Ципрофлоксацин (ципролет, ципробай, ципринол) высоко эффективен при бактериальных инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, при тяжелых кишечных инфекциях (сальмонеллез), протекающих с бактериемией, при туберкулезе (препарат II ряда).
Левофлоксацин (таваник) — представляет собой левовращающий изомер офлоксацина.
Показания для назначения:
• инфекции верхних дыхательных путей и лор-патология;
• инфекция нижних дыхательных путей;
• инфекция мочевых путей;
• инфекция кожи, мягких тканей;
• сибирская язва (лечение, профилактика).
В настоящее время новые фторхинолоны рассматриваются как наиболее надежные средства при лечении больных с тяжелой внебольничной пневмонией, в том числе госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Показано, что на фоне лечения левофлоксацином летальность достоверно ниже по сравнению с комбинированной терапией цефтриаксоном и кларитромицином
• Получены убедительные клинические данные об эффективности моксифлоксацина (авелокс) в режиме монотерапии при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей, гинекологических и абдоминальных инфекций.
• Возможность применения моксифлоксацина в режиме монотерапии обусловлена высокой природной активностью препарата в отношении анаэробных микроорганизмов.
Таким образом, полученные в последние годы клинические данные свидетельствуют, что новые фторхинолоны являются не только «респираторными», а имеют большой терапевтический потенциал в разных областях антибактериальной химиотерапии.
Гемифлоксацин (фактив)
• Обладает самой высокой активностью среди фторхинолонов в отношении Streptococcus pneumoniae.
• Активность гемифлоксацина в отношении грамотрицательных микроорганизмов оказалась сравнимой с таковой ципрофлоксацина.
• Длительный период полувыведения гемифлоксацина (8 часов) позволяет принимать препарат один раз в сутки.
• В отличие от левофлоксацина лишь 27–30 % гемифлоксацина выводятся из организма в неизмененном виде через почки
История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является весьма показательной иллюстрацией того положения, что за расширение спектра и усиление антимикробного действия нередко приходится «платить» возрастанием частоты и появлением серьезных нежелательных явлений при назначении антибиотика
В отношении гемифлоксацина основной проблемой было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии
Поэтоу производитель не рекомендует назначать препарат курсами более 7 дней.
Гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также больными с нарушенной функцией печени и почек.
Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и у принимающих антиаритмические препараты IА и III классов.
Моксифлоксацин (авелокс)
По действию на пневмококки и внутриклеточные возбудители он превосходит хинолоны предыдущих групп. Его главная отличительная особенность — высокая активность против споронеобразующих анаэробов. Биодоступность моксифлоксацина при приёме внутрь равна 90%, Т 1/2 — 12-13 ч. Применяют при остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей.
Нитроимидазолы
Синтетические АМП с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы — метронидазол -был разрешен для медицинского применения в 1960 г.
В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, секнидазол и др., В том числе препарат для местного применения тернидазол.
Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.
Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов — как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов (включая B.fragilis), клостридий включая C.difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis. Устойчивым является P.acnes.
К нитроимидазолам чувствительны простейшие (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori.
При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Метронидазол хорошо всасывается при интравагинальном введении в виде таблеток. Пиковые концентрации в крови в этом случае составляют примерно 50% тех, которые достигаются при приеме эквивалентной дозы внутрь. При использовании вагинального геля абсорбция значительно ниже. При наружном применении метронидазол практически не всасывается.
Нитроимидазолы распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком.
Нежелательные реакции
При системном применении
• ЖКТ: неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
• ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях — эпилептические припадки.
• Аллергические реакции: сыпь, зуд.
• Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения.
• Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения.
При интравагинальном применении (дополнительно)
• Мочеполовая система: зуд, жжение во влагалище или вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащенное мочеиспускание.
При наружном применении.
• Кожа: фотодерматит.
Показания
Системно
Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации:
инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга);
интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза;
инфекции полости рта;
псевдомембранозный колит;
периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.
Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).
Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (в сочетании с другими препаратами).
Местно: вагинит, бактериальный вагиноз, розовые угри, себорейная экзема, периоральный дерматит.
Противопоказания
• Аллергическая реакция на нитроимидазолы.
• Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями.
• Беременность (I триместр).
• Кормление грудью.
Хиноксалины
В России в медицинскую практику введены два ЛС этого класса –диоксидин (для парентерального применения) и хиноксидин (для приема внутрь). Действующим началом хиноксидина является диоксидин. Таким образом, хиноксидин – пероральная лекарственная форма диоксидина.
Диоксидин для системного применения используют только у взрослых пациентов в качестве резервного ЛС (при неэффективности и непереносимости менее токсичных антибиотиков, а также невозможности их применения по каким-либо другим причинам) при тяжелых формах инфекции:
1. нижних отделов дыхательных путей (гнойный плеврит, эмпиема, абсцесс легкого);
2. интраабдоминальных;
3. кожи и мягких тканей (флегмоны, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые раны);
4. раневой и ожоговой инфекции (местно).
Клиническое значение диоксидина для системного применения обусловлено его активностью в отношении штаммов бактерий, устойчивых к ЛС других антибактериальных групп, и эффективностью при различных гнойных инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе полирезистентными, штаммами бактерий.
Побочные эффекты, встречающиеся у пациентов:
ЖКТ: боль в животе, тошнота, диарея, рвота.
Нервная система: головная боль, судорожные сокращения икроножных мышц.
Аллергические реакции: кожные сыпи, крапивница, при внутривенном введении нельзя исключить анафилактический шок.
При внутривенном введении: озноб, повышении температуры тела.
Кора надпочечников: при передозировке возможно развитие симптомов недостаточности надпочечников.
При строгом контроле за дозировками ЛС нежелательные реакции наблюдаются редко.
Фузидины
Класс фузидинов представленфузидиевой кислотой и ее солями – натриевой (фузидин натрия, фуцидин) и диэтиламиновой.
За последние годы значение фузидиевой кислоты в терапии инфекций стафилококковой этиологии стало возрастать, так как она эффективна в отношении большинства полирезистентных штаммов золотистого и эпидермального стафилококка.
Фузидиевая кислота обладает преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий, в первую очередь, стафилококков и стрептококков, в том числе устойчивых к оксациллину/метициллину и пенициллину.
Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом
Фузидиевая кислота относится к ЛС с бактериостатическим типом действия , в высоких дозах проявляет бактерицидный эффект в отношении наиболее чувствительных микроорганизмов. Бактерицидные концентрации в 8-32 раза превышают МПК. В высоких концентрациях in vitro может подавлять репликацию некоторых вирусов, что, возможно, связано с цитотоксическим действием этих концентраций.
Фузидиевую кислоту применяют для лечения гнойно-воспалительных процессов различной локализации, вызванных, в первую очередь, грамположительной кокковой флорой. Эффективность лечения при системном применении стафилококковых инфекций составляет 90% и более, при стрептококковых – 75-85%. Наличие парентеральной и пероральной лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию.
Важной областью применения фузидиевой кислоты является возможность лечения инфекций костей и суставов, а также использование при вторичном инфицировании протезов и средств остеосинтеза.
Получены положительные результаты применения фузидиевой кислоты в сочетании с антистафилококковыми пенициллинами при стафилококковых эндокардитах.
Противопоказания
1. Гиперчувствительность к фузидиевой кислоте и ко вспомогательным компонентам в лекарственной форме;
2. Облитерирующие заболевания сосудов (для внутривенного введения).
Для лекарственных форм фузидиевой кислоты с гормональными лс:
1. Первичные бактериальные, микотические или вирусные поражения кожи;
2. Периоральный дерматит;
3. Туберкулез легких;
4. Кожные проявления сифилиса;
5. Розовые угри;
6. Повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы.
Липопептиды
Даптомицин (кубицин). Активен только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)
Механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных на сегодняшний день антибиотиков. Необратимо связывается с клеточной мембраной грам(+) бактерий. Формируется канал, приводящий к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме. В результате грубого нарушения процессов синтеза макромолекул наступает гибель бактериальной клетки. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие даптомицина не связано с разрушением клетки.
Антибиотикорезистентность
• Природная или генетическая: генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизмов к антибактериальному препарату
• Приобретенная: возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками
• Приобретенная резистенность может быть:
Первичная – до начала лечения
Вторичная – на фоне лечения антибактериальными препаратами
Перекрестная – в пределах одной группы (полная, частичная)
Ассоциированная – между различными группами
Механизмы формирования антибиотикорезистентности
• Нарушение проницаемости клеточной стенки микрооганизмов для антибактериального препарата (АБП) – модификация пориновых каналов
• Ферментативная инактивация АБП – продукция бактериями ферментов (бета-лактамазы, карбапенемазы, металлопротеазы и др.)
• Модификация мишеней действия АБП – клеточных структур (фторхинолоны, сульфаниламиды)
• Активное выведение АБП из микробной клетки – эффлюкс (тетрациклины, макролиды)
• Формирование метаболического «шунта» (сульфаниламиды)
Категории чувствительности микроорганизмов к антибиотикам
Чувствительный
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет эффективным
Промежуточный
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотика
Устойчивый
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет неэффективным
- Адгезия микроорганизмов к поверхности слизистой
- Формирование микроколоний
- Продукция общего гликокаликса и формирование биопленки
- Развитие бактерий внутри биопленки
- Развитие очагов размножения и выделение свободных микробов
Контроль эффективности антибактериальной терапии – через 48-72 час.
Тяжелые формы (пневмония с дыхательной недостаточностью и ОРДС)
Минздрав обновил схемы лечения COVID-19 в девятой версии рекомендаций
Минздрав утвердил девятую версию рекомендаций по диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции. Основные изменения касаются маршрутизации и амбулаторного лечения пациентов.
Согласно девятой версии временных рекомендаций Минздрава по диагностике и лечению COVID-19, амбулаторное лечение могут проходить пациенты с легким течением инфекции, взрослые со среднетяжелым течением при отсутствии факторов риска.
- Для лечения COVID-19 могут быть использованы пять препаратов: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин (с азитромицином или без него) и интерферон-альфа.
- Применение ремдесивира возможно только в стационаре.
- Ремдесивир следует использовать при сатурации 94% и ниже, когда требуется кислород, проведение ИВЛ или ЭКМО.
- До подтверждения диагноза в лечении легких форм Минздрав по-прежнему рекомендует препараты для лечения сезонных ОРВИ: интраназальный интерферон-альфа, индукторы интерферона, противовирусные препараты с широким спектром активности.
- В амбулаторных условиях профилактические дозы низкомолекулярного гепарина или нефракционированный гепарин должны получать пациенты:
- с ограниченной подвижностью,
- ТГВ/ТЭЛА в анамнезе,
- злокачественным новообразованием,
- крупной операцией или травмой в предшествуюший месяц,
- тромбофилией,
- старше 70 лет,
- сердечной, дыхательной недостаточностью,
- ожирением,
- системным заболеванием соединительной ткани,
- получающие гормональную заместительную терапию или пероральные контрацептивы.
- В схемы лечения амбулаторных пациентов могут быть включены прямые пероральные антикоагулянты: апиксабан или ривароксабан.
- При наличии признаков бактериальной суперинфекции в схему лечения на 5—10 дней включают один из антибиотиков: амоксициллин+клавулановая кислота, амоксициллин, азитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, кларитромицин.
Таблица 1. Схемы лечения COVID-19 в амбулаторных условиях
4. ривароксабан или апиксабан (при наличии факторов риска тромбообразования)
2. ривароксабан или апиксабан (при наличии факторов риска тромбообразования)
3. дексаметазон или преднизолон или метилпреднизолон по показаниям
Таблица 2. Схемы лечения COVID-19 в условиях стационара
При лихорадке выше 38°C более трех дней в схемы включается антибиотик
Тяжелые формы (пневмония с дыхательной недостаточностью и ОРДС)
При лихорадке выше 38 °C более трех дней в схемы включается антибактериальная терапия
При наличии противопоказаний к применению генно-инженерных биологических препаратов:
Назначая средства для протекции желудка при совместном применении НПВС и дезагрегантов предпочтение все же надо отдать старому фамотидину, чем современные ИПП. Ряд работ показывает, что его применение оказалось весьма эффективным при коронавирусной инфекции.
Уроки пандемии от врача: три проблемы, которые поставил COVID-19
«Сегодня проблематика коронавируса хоть и ослабла, но, по-видимому, никуда не денется в ближайшее время. Фокус внимания сейчас смещается в антительное тестирование и профилактическое лечение. Большое количество людей, перенесших COVID-19, продолжают жаловаться на субфебрильную температуру, слабость и сердечную симптоматику. Это все побудило меня написать публикацию в стиле ответов на наиболее злободневные вопросы, информация по которым взята как из зарубежных источников и протоколов, так и из отечественных данных по лечению коронавирусной инфекции. Многое оказалось эффективным на практике (я полностью понимаю, что собственный опыт – не показатель, но делиться им считаю нужным).
Вспоминая конец апреля — начало мая, когда ко мне поступали десятки дистанционных запросов на консультацию и лечение, когда достаточно тяжелых (с моей точки зрения) пациентов не госпитализировали, а надо было хоть что-то делать, одним словом, я не хотел бы снова оказаться в этом периоде. Это ответственность и нервы (я сильно переживаю и по побочке лекарств, и по неправильному сочетанию, и медленной динамике), сутки чтения и анализа различных подходов, беспрерывные часы переписки или перезвонов с коррекцией лечения и решениями – назначать ли то или иное средство… А с той стороны пожилой пациент с мерцательной аритмией и диурезом в 100-200мл за сутки. Или начинает кровить на фоне антикоагулянтов (самостоятельное назначение себе клексана и аспирина по советам из интернета). Решения даются тяжело…
Дисклеймер: эта публикация не несет в себе целей рекламы каких-либо препаратов или назначения лечения. Публикация отражает только мою точку зрения, которая в некоторых подходах все еще не имеет строгой доказательности (хоть и эффективна на практике) и не может быть назначена без консультации специалиста. Я не несу ответственности за какие-либо самостоятельные назначения.
Отдельно хочу выразить благодарность за публикацию материалов, обсуждение подходов, критериев оценки состояния в лентах многих практикующих врачей и специалистов. Прежде всего, профессору университетской клиники МГУ Симон Мацкеплишвили (очень полезные и точные публикации, протоколы ведения, гордость берет за таких отечественных специалистов) и эпидемиологу Michael Favorov (антитела и все, что с этим связано).
Эффективны ли в лечении Калетра, Гироксихлорохин (плаквенил) и Антибиотики (Цефтриаксон, Таваник, Азитромицин, Супракс и др.)?
В этом вопросе надо ставить точку. Кто его только не задает, а у врачей многое из этого просто в протоколах лечений. Начнем с гидроксихлорохина, он же плаквенил, он же в глубинном понимании мефлохин. Я никогда эти препараты не назначал и не использовал. И мое личное мнение – гидроксихлорохин может использоваться только в некоторых, я бы сказал исключительных случаях у тяжелобольных пациентов, когда понятно, что показатели иммунологической реакции поднимаются быстро вверх или на гребне шторма, а другая терапия (к примеру, гормональная) не приносит успеха. И даже в этом случае есть альтернативы в виде ингибиторов ИЛ-1, 6 и др. или янусных киназ. Однако последние – весьма дорогие препараты и их может не оказаться под рукой. Тогда – да, плаквенил рассматривается. И одновременно опасен. Но тут…
Хорошо, личное мнение можно не учитывать. Иные на личном мнении приписывают арбидолы, ингавирины и даже тамифлю (не задавайте мне вопросы относительно этого – я никак не воспринимаю вышеупомянутые средства + куча остальных феронов в качестве любого лечения, не коронавирусного, а любого. И использование препаратов от гриппа считаю ошибкой). Тогда что на сегодня говорят исследования?
А исследования возобновились 3 июня 2020 года и продолжаются до сих пор (это решение ВОЗ). Мы вскоре узнаем более углубленные данные, может быть даже где-то плаквенил и покажет некоторую эффективность. Но на сегодня выводы неумолимы:
Прием гидроксихлорохина не показывает никаких преимуществ при применении у пациентов с COVID-19. Более того: у пациентов, принимающих гидроксихлорохин, резко растут цифры смертности из-за осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Может эти выводы приостановят выдачу пачек плаквенила для лечения на дому? Ну нет эффекта…И спасут кого-то от фатальной аритмии. Отдайте плаквенил нуждающимся пациентам с ревматоидными болезнями и забудьте о нем.
Калетра. Еще один «чудик». Извините меня за сленг, это — достаточно сильная и зарекомендовавшая себя комбинация двух антивирусных препаратов против ВИЧ. Применялась для лечения off-label, т.е. когда не знаешь чем — можно и этим. Я не зря употребил: применяЛАСЬ. Только что (3 июля 2020 года) вышло сообщение о снятии этого препарата из рекомендаций к лечению. Неэффективен. Ни при легком течении, ни при тяжелом. И исследования это подтверждают: (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766416, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282, https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766416, https://www.kp.ru/online/news/3930343/)
А что по поводу антибиотиков? История здесь банальная, но все же требующая пояснения для широкого круга читателей. Антибиотики не предназначены для борьбы с вирусами, все это знают. У нас вирус. И применение антибиотиков объясняют борьбой (возможной) со вторичной, бактериальной инфекцией. Но если это так, то надо понимать несколько вещей:
- Вторичная бактериальная флора не присоединится прям сразу, для этого нужно время;
- Чтобы при диагнозе COVID-19 назначить антибиотики, должны быть хоть какие-то подтверждения бактериальной инфекции со стороны аускультации, общего анализа крови, рентгена или КТ. Или хоть анамнез…
- Стандарт определения бактериального компонента – прокальцитонин, но, к сожалению, не все лаборатории его делают, а многие забывают его использовать для решения, хоть он и есть под рукой.
В результате – мы с самого начала имеем пакет в виде назначения одного, а чаще двух антибиотиков. И чаще всего комбинации: азитромицин + цефтриаксон. А потом эту схему добивают 10-ти дневным курсом таваника. А чтоб мало не казалось…
Честно: я очень люблю цефтриаксон и супракс, но все медикаменты должны назначаться по показаниям. Если их нет, а их нет практически всегда у коронавирусного пациента – зачем их назначать? За некоторыми индивидуальными исключениями я всех старался вести БЕЗ антибиотиков. Более того, в ряде случаев именно после снятия левофлоксацина (таваник), получал положительную динамику «на глазах».
Отдельная тема: азитромицин (хемомицин, сумамед, азитрал). Этот единственный антибиотик, который еще во время эпидемии в Ухани показывал умеренную эффективность. Строгого доказательства этому нет. Но у него есть ряд плейотропных эффектов, которые могут объяснить его применение: к примеру, незначительное, но все же ощелачивание внутриклеточной среды, что может приостановить репликацию вируса. В последнее время я отказываюсь и от него, но азитромицин – это то назначение, которое я не вычеркивал из длинного списка рекомендаций. Но менял дозировку и длительность: его применение надо все же ограничивать 5-ю днями (не вижу необходимости использовать аритмогенный препарат в дозах 500 и 1000 мг в течение 10-14 дней, так многим назначали…). И да, от бактериальной пневмонии он почти наверняка не спасет, но от вируса может (?) помочь.
В предыдущем вопросе вы сказали, что ни гидроксихлорохин, ни калетра, ни антибиотики не нужны, но у меня же воспаление легких! Так чем лечить? Поражено 15-20-50% по результатам КТ!
Я понимаю ваше недоумение и хочу объяснить несколько фактов, к которым склоняются многие терапевты-практики в области коронавируса.
Первое, и наверное самое важное: строгого этиотропного лечения (т.е. направленного на сам вирус) нет. Ну нет и все. Мы можем оценивать только ремдесивир и то – поживем, увидим. Значит ли это, что все плохо? Да нет, мы же поправляемся от гриппа, герпеса, ветрянки. И при этом ничем не лечимся (в большинстве случаев, тамифлю не в счет). Точно так же наш организм в большинстве случаев сам, без нашей помощи, элиминирует вирус COVID-19. И делает это достаточно быстро, я хочу поделиться этой информацией:
- По данным многих источников, количество вируса в организме (вирусная нагрузка) растет в первую неделю, а со второй начинает падать. И именно это объясняет 3-5, иногда 7-ми дневную температуру на цифрах > 38C, или диарею, или сердечные симптомы, или потерю обоняния. Организм сопротивляется и это – нормально (безусловно, все индивидуально, и я не рассматриваю тяжелые случаи течения, там все может пойти не так, но типично – такая картина).
- А вот со второй недели вирусная нагрузка пойдет вниз и большинство пациентов говорят – уже хочу встать с кровати. Или «рвет» на КТ посмотреть, что с легкими ) И к 14 дню (!) вируса в организме не останется! (при лёгкой и средней степени тяжести вирус персистирует 10-21 день).
- Если пациент тяжелый, то персистенция вируса будет в среднем 21 день (14-30 дней), но организм ТОЖЕ избавится от него. Т.е. все, кто считают, что у них после месяца есть вирус в легких и тд. – это не так, есть состояние, а вируса нет.
- И наконец – выделение вируса с калом в среднем на 4-5 дней дольше, чем элиминация из респираторного тракта – так что руки мыть обязательно…
- в большинстве случаев, не мешая организму, мы самостоятельно можем избавиться от вируса. Именно поэтому большинство пациентов с… ну скажем так – не совсем грамотным лечением ВСЕ РАВНО поправляются. Хоть колете вы цефтриаксоны или пьете таваники, плаквенилы, арбидолы. Поправляетесь вопреки лечению. Но мы же все думаем – из-за…
- Ответ на вопрос: когда же я не заразен(а)? Официально – после двух отрицательных ПЦР, сделанных с промежутком 1-2 суток начиная с 11 дня (см время элиминации вируса выше) болезни, но можно дольше в зависимости от симптоматики, чаще делают контроль с 14-го дня болезни. Неофициально – учитывая время элиминации при мягком течении – после 21 дня от начала болезни вируса не будет. При тяжелом – 30 дней. И да – моем руки после туалета, еще + в среднем 4 дня будете выделять с калом… (все сроки указаны с запасом). Ссылки: (https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1443https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30232-2/fulltext)
Патогенез заболевания сегодня неплохо изучен. А это значит – мы можем назначить патогенетическое лечение, которое будет помогать организму. И это – самое главное, потому что мы многим пациентам не дадим «загрузиться» и уйти из мягкой формы в тяжелую. И здесь я должен сказать, что вирус в тканях работает примерно одинаково – в реальности в легких (или других органах и тканях, легкие – как пример) нет воспаления, которое мы привыкли лечить антибиотиками. Есть воспаление мелких сосудов, его можно назвать васкулитом. А применительно к легким – пневмонитом.
Да, эти воспаления в сосудах и тканях вызывают множество неприятных симптомов: температура, совершенно необычные ощущения жжения, приливов, диарею, расстройство ритма сердца, почечную симптоматику вплоть до анурии, слабость, одышку и конечно потерю обоняния. И это все на ранних стадиях уже проявляется. И скорее всего – сегодня я могу сказать – вот нет ни одного симптома, по которому я бы (лично я) мог сказать: это НЕ коронавирус. Может ли быть коронавирус при просто тахикардии? Диарея и только? Нет температуры? Просто слабость? Да, да и много раз да.
Два слова по КТ при коронавирусе. Матовое стекло в 15-50-70% показывает как раз ОБЛАСТЬ, захваченную васкулитом, но может не коррелировать с объективной симптоматикой. Понятно, что много – это хуже, но… не всегда. Тут важно все – и локализация, и понимание, что матовость формируется и воспалением, и жидкостью, перевернись в прон-позицию и КТ с 50% может уйти на 15… По объему просмотренных КТ: небольшие, но периферические и околодиафрагмальные матовые очаги дают более высокую и длительную температуру, в то время как центрально расположенные – быстро разрешаются… В принципе – может только мое видение.
Но есть совершенно точечные вмешательства, которые на этом этапе могут помочь, а вернее – реально сдвинуть ситуацию в положительную сторону. Что я имею в виду? Учитывая воспалительную реакцию, которая инициируется в мелких сосудах и носит иммунный характер патогенетически показаны противовоспалительные средства и корректоры микроциркуляции.
Да, конкретные препараты определяются степенью тяжести пациента. Но, рассматривая ТОЛЬКО мягкие формы, хоть и с высокой температурой в течение нескольких дней, слабостью, диареей и тд, но БЕЗ существенного ухудшения сатурации, одышки, анурии и серьезных нарушений ритма сердца вполне обосновано выглядит НПВС терапия курсом и применение антиагрегантов в виде трентала или курантила (последний скорее всего более выгодно смотрится из-за его более обширного и специфического действия) + витамин С в дозе ОТ 500 мг в сутки, как препарат, способствующий улучшению функций эндотелия капилляров.
. рассматриваются подходы, а не конкретные назначения – советуйтесь со своим врачом.
Назначая средства для протекции желудка при совместном применении НПВС и дезагрегантов предпочтение все же надо отдать старому фамотидину, чем современные ИПП. Ряд работ показывает, что его применение оказалось весьма эффективным при коронавирусной инфекции.
Вот мы уже и имеем несколько «рабочих лошадок»: НПВС/дезагреганты/витаминС/фамотидин.
Двигаясь далее, часто сталкиваешься с ситуацией, когда пациент УЖЕ принимает ацетилсалициловую кислоту по ранее назначенной патологии. Или статины. Последние – показывают хороший противовоспалительный эффект и рекомендуются к применению у пациентов с их даже относительными показаниями. Что касается аспирина – то сочетанное применение с тем же курантилом допускается, но нужны индивидуальные показания и в обычных случаях такая дезагрегация выглядит излишней из-за риска кровотечения.
Низкомолекулярные гепарины и антикоагулянты прямого действия: эликвис, ксарелто очень часто фигурируют в вопросах лечения. Хочу затронуть и пояснить некоторые вопросы по этой теме.
Поскольку в патогенезе преобладают поражения мелких сосудов, их воспаление, то это может спровоцировать тромбообразование с массой вытекающих обстоятельств. От незначительных нарушений в органах до смертельных рисков.
Поэтому сегодня – антикоагулянтная терапия при коронавирусе рассматривается как основное лечебное мероприятие. Но надо ли применять тот же клексан или эликвис всем?
Хочу заметить: далеко не у всех ситуация приводит к нарушению сочетанной работы свертывающей и противосвертывающей системы крови. Да, если пациент поступает в стационар – низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин) будут назначены – они будут активно противодействовать синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания и сами являются активными противовоспалительными средствами. Это организму очень надо.
Стоит ли их применять амбулаторным пациентам? Вопрос… Ответ можно получить по тем же анализам, но обычно при заболевании – их уже не сдать. И даже не в этом дело, гепарины – весьма активные соединения для стационарного использования. Я понимаю, что можно колоть и дома, но… доза, как много, а главное – есть ли показания, остается за кадром. В амбулаторной практике я не использую эти препараты, достигая определенного влияния антиагрегантами.
Что касается эликвиса и ксарелто (прадаксу я не рассматриваю, все же первые два – главные). Надо понимать, что они — профилактическое звено после лечения у части пациентов. Но не лечебное звено при коронавирусе. Не применяют ни один, ни другой в протоколах лечения. Почему?
- Низкомолекулярные гепарины (НМГ, клексан, фраксипарин) имеют несколько точек приложения при воздействии на систему свертывания крови (а не просто фактор Ха, как у прямых антикоагулянтов), структурно похожи на естественные гликозаминогликаны, которые выделяются эндотелиальными клетками сосудов, соответственно активно регулируют не только процесс тромбообразования, но и текучесть крови (реология) на уровне капилляров. Они обладают заметно большей активностью, меньшим периодом полураспада и легкими принципами дозирования, контроля. Кроме того, сами обладают противовоспалительной активностью.
- Прямые антикоагулянты (Эликвис и Ксарелто) очень сильно могут изменить фармакодинамику в результате как сочетания с другими медикаментами, так и из-за вирусного воспаления. Это делает малопрогнозируемым результат их применения. К тому же они медленные (2-4 часа развитие действия) и не обладают воздействием на эндотелиальные функции мелких сосудов, реологию крови. А реология крови капиллярного уровня – определяющая при васкулитах.
- Но! Прямые антикоагулянты (Эликвис и Ксарелто) смело можно рекомендовать пациентам для профилактики тромбоэмболий после выписки из стационаров, после длительной терапии гепаринами и по другим показаниям в сфере их компетенции (тромбозы глубоких вен голени, профилактика инсультов при фибрилляции предсердий и тд)
Я переболел(а) в той или иной форме месяц, два, три назад. Но у меня сохраняются жалобы и врачи не знают, что со мной делать.
Один из сложнейших вопросов последнего времени. А сложный потому, что такому пациенту надо уделять не 15 минут времени, а детально распутывать индивидуальную ситуацию, просматривать анализы, предполагать и думать о профилактическом назначении все тех же «рабочих лошадок», что и при ковиде.
Очень часто таких пациентов или не лечили совсем, или лечили не по тем протоколам. И мы имеем… остаточные проявления (а может и не остаточные, а реальные и выраженные) васкулита в том или ином органе/ткани. Т.е. фактически мы говорим о продолжающемся иммунном воспалении.
В таком случае, возможно, (?) поможет лечение, которое обычно назначается при ревматоидных поражениях небольшой степени. И то, что видится сегодня: это те же НПВС/ дезагреганты /корректоры микроциркуляции/ витамин С/ сердечные метаболики.
Так же надо понимать индивидуальный характер жалоб. И если все же превалируют жалобы, которые можно соотнести с деятельностью, активностью нервной системы – вполне возможно применение ряда препаратов, целью которых является функциональное состояние нс, я имею в виду прежде всего ницерголин.
Но ответить конечно однозначно очень сложно. Однако незамысловатая терапия, описанная выше, которая не имеет противопоказаний для пациента, предъявляющего жалобы – видится обоснованной.
Но надо понимать влияние психического фактора и не пропустить обычное психогенное расстройство, которое корректируется назначением специфических препаратов.
Просим всех прочитавших статью не экспериментировать самостоятельно названными препаратами и процедурами и применять их ТОЛЬКО по назначению лечащих врачей.
Другие статьи из блога:
- Антибиотик от коронавируса левофлоксацин отзывы
- Левофлоксацин 500 мг инструкция при коронавирусе
- Левофлоксацин или амоксициллин при коронавирусе что
Источники и связанные статьи:
Да ладно, опять эти антибиотики! Типа, от вируса они помогут? Сомневаюсь. У меня от левофлоксацина вообще побочки были жуть как. И эта сыпь…жуть. 7 дней это хорошо, а то вечно врачи на месяцы расписывают.
Да уж, фторхинолоны это тема… лучше вообще не связываться, побочек дофига! а левофлоксацин вообще не понимаю зачем при ковиде, если он не от вируса… бред какой-то. 7 дней гемифлоксацина — это вообще смешно.
Ага а я слышал про азитромицин и левофлоксацин вместе давали типа помогало. Но чёт страшновато антибиотики пить от вируса это ж не то лечение. Лучше бы про витамины писали а не про эти препараты.
Ааа ну да как же, левофлоксацин панацея! А то что антибиотик а вирус это не бактерия… ну это детали! Волчков сказал осенью средство будет, а пока давим антибиотиками на все подряд! Очень умные врачи, честно говоря.
Да че за мазохизм левофлоксацин при ковиде? Антибиотик то не от вируса! Ну ладно, про «ощелачивание» это вообще бред какой-то, врачи как будто с курсов 90-х, честно. Лучше бы витаминку Д посоветовали, чем этот яд.
Жесть какая то а не лечение! Антибиотик при вирусе? Ну вы даёте! И сразу про фатальные реакции… это вообще как понимать? Лучше уж народные методы чем травиться этой дрянью.
Да ладно че за 7 дней?! Мне врач сказал пить 10 если что! И вообще левофлоксацин супер, помог быстро встать на ноги после ковида! А про сыпь это у кого-то побочка, мне ничего не было.
да ну и зачем это все? левофлоксацин от вируса? у нас врачи совсем офигели! а про аспирин и курантил вообще дичь какая-то, риски вместо пользы, прям как всегда. лучше бы про витаминку д писали, а не про эти таблетки.
чо за бред??? сибирская язва и ковид??? че за связь??? это уже совсем крышу сносит у врачей, антибиотики при вирусняке, ну и тупизм…
Ага, левофлоксацин, ну ок. А как насчет других антибиотиков? Типа макролидов? Мне врач азитромицин прописывал, вроде помогло. И да, про судороги это да, у меня у бати реакция была страшная на фторхинолоны, чуть не скорая. Так что осторожно там всем, не самолечение!
Чё за бред? Левофлоксацин от кови? Да у меня бабка от антибиотиков чуть не померла а тут его пихать всем подряд… Часть 6 это вообще что значит? Автор ты где учился?